Esteatose hepática, resistência à insulina, e desordens do tecido adiposo
Abhimanyu Garg e Anoop Misra Divisão de Nutrição e Doenças Metabólicas do Departamento de Medicina Interna e do Centro para Nutrição Humana da Universidade do Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Texas 75390-9052
Endereço para correspondência e pedidos de separatas para: Abhimanyu Garg, MD, The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9052. E-mail:. Abhimanyu.garg @ utsouthwestern.edu
Durante muito tempo, o fígado gordo ou esteatose hepática foi considerada
como uma manifestação benigna. No entanto, dados recentes indicam um grande
espectro de manifestações clínicas e patológicas que os indivíduos
com esteatose hepática não-alcoólica desenvolver, que são denominados
como a doença hepática não-alcoólica (EHNA). Curiosamente,
as manifestações da NAFLD são semelhantes aos observados em pacientes
com doença hepática alcoólica e variam de esteatose hepática ligeira,
esteatohepatite, fibrose para cirrose (
1,
2,
3), E, raramente,
de carcinoma hepatocelular (
4,
5,
6).
Esteatose hepática não-alcoólica é geralmente encontrada em indivíduos obesos
(
1,
3,
3,
7). Estudos recentes têm demonstrado um forte relacionamento
entre esteatose hepática e resistência à insulina (
1,
8,
9,
10,
11,
12,
13), Que pode contribuir para a esteatose hepática em obesos
e assuntos, mesmo magra (
11,
12,
13,
14). A prevalência de outros
anormalidades metabólicas associadas com resistência à insulina, tais
como intolerância à glicose, hipertrigliceridemia e baixos
níveis de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade também é alta
em indivíduos com NAFLD (
2,
9,
10).
Os mecanismos subjacentes à associação de resistência à insulina
e obesidade para esteatose hepática permanecem obscuros. Para explicar
essas relações, tem-se a hipótese de que o excesso de
"portal" ou intraperitoneal gordura pode aumentar o fluxo de ácidos graxos livres
ácidos via veia directamente para o fígado e, portanto, pode induzir
resistência à insulina hepática e esteatose hepática (
15). Em contraste,
nós relatado anteriormente que a resistência à insulina hepática em homens
foi mais fortemente relacionada à massa de gordura abdominal sc que a intraperitoneal
massa gorda (
16,
17). As possibilidades que a gordura intraperitoneal
massa pode afetar preferencialmente hepática de lipoproteínas de densidade muito baixa, triglicérides
secreção e acumulação de gordura hepática ainda permanecem. Assim, o
relações entre a adiposidade regional, resistência à insulina
e esteatose hepática continuar a ser uma área de investigação activa.
Fatty infiltração do fígado pode ser determinada por diferentes
métodos. Embora a medida direta da gordura hepática utilizando
uma biópsia é considerada o "padrão ouro", seu uso é limitado
devido aos riscos envolvidos e da disponibilidade de amostra muito pequena
de tecido (
0,01-0,05 cc), que em caso de não-homogênea
distribuição de gordura pode não fornecer uma estimativa precisa. Ultra-som,
A tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI),
e
1H espectroscopia de ressonância magnética (
1H MRS) são não-invasiva
e deve ser usado. No entanto, ultra-sonografia não fornece
informação quantitativa confiável. Ambas as técnicas de TC e RM
são inespecíficos e podem ser afetados por diferentes processos tais
como a acumulação excessiva de glicogénio, edema, inflamação,
etc O
melhor método para a estimativa freqüentes, repetitivas e altamente específico
de gordura hepática
in vivo é localizada
1H MRS. Protões metileno
sinais estimados pela espectroscopia são específicos para o celular
triglicérides e criar um pico de ressonância clara. O
1H MRS
método foi validado contra a determinação direta de triglicérides
conteúdo de biópsias do fígado dos animais (
18), Bem como em
seres humanos (
19) E tornou-se o método de escolha. Além disso,
porque
1Espectros de H são coletados de um grande volume (
10 cc
ou mais) de fígado durante a MRS, que pode proporcionar uma melhor estimativa
de gordura hepática média de biópsia hepática.
A maioria dos pesquisadores definem como esteatose hepática de triglicérides
conteúdo superior a 5% do peso do fígado (
20), Porém normal
Os valores não foram determinadas com precisão. O
1H MRS revelou
nenhuma gordura do fígado em indivíduos normais 3 (
21), E assim o fez CT
em 20 indivíduos saudáveis (
22). Portanto, clinicamente significativo
esteatose hepática poderiam estar presentes, mesmo a menos de 5% de triglicerídeos
conteúdo.
Nesta edição do
JCEM, Seppälä-Lindroos
et al. (
23)
relatório de suas observações sobre a gordura hepática (medida com
1H MRS),
adiposidade regional (intra-abdominal, SC abdominal e total
gordura abdominal medida com ressonância magnética), e sensibilidade à insulina hepática
(medido utilizando euglicêmico, técnica do clamp hyperinsulinemic)
em 30 homens saudáveis. Indivíduos com altos de gordura no fígado, em comparação com
aqueles com baixa gordura no fígado, tinha reduzido supressão endógena
produção de glicose e soro de ácidos graxos livres durante o hyperinsulinemic
fase do estudo da braçadeira. Os dois grupos não apresentaram significativa
diferenças intra-abdominal e SC volume de gordura abdominal.
Nas análises de regressão, a supressão da produção hepática de glicose
foi significativamente relacionadas ao conteúdo de gordura hepática independente
do índice de massa corporal e volume de gordura abdominal sc, no entanto,
explicou apenas 16% da variação do teor de gordura hepática. O
autores concluíram que o acúmulo de gordura no fígado é independente
da adiposidade intra-abdominal e obesidade global e que hepática
gordura ao invés de tecido adiposo, triglicerídeos insulina provoca conteúdo
resistência em humanos. Estas conclusões, no entanto, deve ser interpretado
com cautela.
Em primeiro lugar, os métodos estatísticos utilizados para se chegar a conclusões
precisam ser comentados. As conclusões foram baseadas principalmente na
dicotomização seus dados usando a divisão mediana para formar baixo
grupos de alto e fígado gordo. Esta prática pode resultar em perda
de potência e erros de interpretação, principalmente quando a variável
de interesse, como a gordura do fígado é uma variável contínua (
24,
25). Além disso, variáveis como a supressão do percentual de
taxa de glicose da aparência e da ingestão de álcool, que teve uma enviesada
distribuição, deve ter sido comparado com não-paramétrico
testes ou pela transformação dos dados.
Em segundo lugar, embora os critérios de inclusão relataram consumo de álcool
inferior a 20 g / d, o consumo médio de álcool foi maior
no grupo com alto teor de gordura no fígado em comparação com o
com baixo teor de gordura no fígado, embora a diferença foi relatado
a não ser estatisticamente significativa. A ampla
SD de álcool
entrada no grupo de gordura no fígado elevado sugere que alguns assuntos
pode consumir álcool em excesso de 20 g / d. Desde o purista
ponto de vista, para evitar os efeitos da confusão de ingestão de álcool,
a melhor documentação de tais relações devem ser realizadas
em indivíduos que não consomem álcool.
Em terceiro lugar, os valores de gordura corporal total, gordura intra-abdominal, e
sc gordura abdominal foram maiores no grupo com alta de gordura no fígado
10,5%, 4% e 18%, respectivamente, embora as diferenças
não foram estatisticamente significativos. A falta de estatísticas
significância entre as variáveis pode estar relacionado ao pequeno número
de assuntos. Assim, estas diferenças não devem ser ignoradas,
especialmente porque podem ser patofisiologicamente importante.
Portanto, pelo menos, os resultados da taxa de glicose endógena
aparência durante a fase de hyperinsulinemic da glicose
estudo braçadeira deveria ter sido ajustado pelos efeitos de confusão
das diferenças nestas variáveis antropométricas e do álcool
(consumo
26). Também seria de interesse para ajustar intra-abdominal
análise do volume e do consumo de álcool na regressão entre a gordura
supressão da produção hepática de glicose e conteúdo de gordura hepática
para apoiar as conclusões dos autores.
Teoricamente, os compartimentos intraperitoneal e gordura retroperitoneal
podem desempenhar papéis diferentes na causação de esteatose hepática.
Por exemplo, ácidos graxos livres liberados das intraperitoneal
escorrer a gordura diretamente para o fígado através das veias portal Considerando
os da fuga de gordura retroperitoneal para a circulação sistêmica.
Portanto, teria sido interessante quantificar separadamente
o volume desses dois compartimentos. Porque as mulheres não participaram
no estudo, estes resultados podem não ser aplicáveis às mulheres
que, de fato, têm maior prevalência de disfunção hepática não-alcoólica
esteatose que os homens (
27). Os fatores que contribuem para hepática
esteatose em mulheres também podem ser diferentes do que os homens.
Curiosamente, a esteatose hepática não está apenas confinada a indivíduos
com a obesidade generalizada ou regional, mas também ocorre com freqüência
em outras desordens do tecido adiposo como lipodistrofias
(
28). Lipodistrofias são caracterizados pela perda seletiva de
tecido adiposo de diferentes regiões do corpo. A gravidade
de esteatose hepática parece estar relacionado com a extensão de gordura
perda. Pacientes com lipodistrofia generalizada congênita (CGL)
e lipodistrofia generalizado adquirido, que tem quase total
ausência de tecido adiposo, têm marcado a esteatose hepática, que
pode levar a cirrose (
28). Especificamente, em pacientes com CGL,
esteatose hepática tem sido relatada durante a primeira infância (
29,
30). Em pacientes com familiares lipodistrofias parcial, que
tenham perda de gordura sc restrito às extremidades, geralmente leve
esteatose hepática ocorre (
31), Embora cirrose requerem
transplante de fígado foi relatada em um paciente atípico
(
32). Os mecanismos subjacentes a esteatose hepática em lipodistrofias
estão começando a surgir com a elucidação da base molecular
de lipodistrofias herdado. Uma explicação simples, porém,
pode estar relacionado à limitação na deposição de triglicerídeos
em depósitos de tecido adiposo de armazenamento, que pode desviar triglicérides
para a acumulação em outros tecidos como o fígado. Em obesos
pacientes, pode haver uma limitação semelhante em triglicérides
deposição nos adipócitos, que já tem lipídico extremamente alta
lojas. Assim, os triglicerídeos pode ser desviado e depositados em
outros tecidos incluindo o fígado.
Recentemente, nosso grupo relatou as mutações no
AGPAT2 codificação genética
1-acilgliceróis-3-O fosfato-aciltransferase em pacientes com
CGL ligada ao cromossomo 9q34 (
33). AGPAT2 é a enzima chave
envolvidos nas vias de biossíntese de triacilgliceróis e
glicerofosfolípidos de glicerol-3-fosfato em eukaryocytes.
Dos cinco isoformas de
AGPAT (1, 2, 3, 4 e 5),
AGPAT2 expressão
pelo menos 2 vezes superior
AGPAT1 no tecido adiposo.
No fígado, ambos
AGPAT1 e
AGPAT2 foram expressas de forma igual.
As outras isoformas,
AGPAT3,
4E
5, Foram mal expressas.
Assim, embora as mutações no
AGPAT2 pode causar a lipodistrofia
inibindo a síntese e armazenamento de triacilglicerol nos adipócitos,
o fígado pode acumular triacilglicerol através AGPAT1 mediada
síntese. O outro gene mutado na CGL,
BSCL2 (Berardinelli-Seip
lipodistrofia congênita 2), codifica uma proteína, Seipin, do desconhecido
(função
34), E, portanto, como
BSCL2 mutações causam hepática
esteatose permanece obscuro.
Mutações no
LMNA (lamin A / C) e
PPARg (peroxisome proliferator-activated
receptor -
) Genes causa dominante autosomal familial lipodistrofias parcial
(
35,
36,
37,
38). Recentemente, um Lamin, um componente nuclear
lâmina, foi encontrado para interagir com o elemento regulador de esteróis
proteínas de ligação 1 e 2 (
39), No entanto, como essa interação
podem levar a esteatose hepática em pacientes com lipodistrofia parcial familial
da variedade Dunnigan continua a ser determinado. Se os pacientes
com lipodistrofia parcial familiar devido à
PPARg mutações desenvolver
esteatose hepática não é clara (
38).
Existe também a possibilidade de que a relação do tecido adiposo
Afecções dos tecidos, incluindo a obesidade regionais e generalizadas
e lipodistrofias a esteatose hepática pode ser devido ao reduzido
ações centrais ou periféricas da leptina, um derivado do adipócito
hormonal. Altos níveis plasmáticos de leptina têm sido relacionadas ao fígado
esteatose e esteatohepatite em pacientes obesos e não obesos
(
40,
41). Nesses assuntos, resistência à leptina pode ocorrer centralmente
ou ao nível do fígado. Pacientes com grave lipodistrofias generalizada
que reduziram os níveis de leptina no sangue também são suscetíveis a
esteatose hepática. A esteatose hepática é também observada em
ob / ob e
db / db ratos que têm leptina e mutações no receptor de leptina,
respectivamente. Da mesma forma, pacientes com deficiência congênita de leptina
devido à leptina e aqueles com mutações de resistência à leptina, devido
mutações do receptor de leptina também deve ter marcado hepática
esteatose, porém, nenhum dos pacientes descritos até agora
foi relatado para ter aumento do fígado ou esteatose hepática
(
42,
43,
44,
45).
Em um ensaio recente colaboração, informamos que a reposição de leptina
terapêutica em pacientes com hypoleptinemic lipodistrofias marcadamente
reduzido volume do fígado e as funções do fígado melhorou, além
a redução de triglicérides séricos e glicose (
46).
Terapia leptina reduziu drasticamente o índice de triglicérides hepáticos
(
47,
48). Ela continua a ser determinado, entretanto, se leptin-induced
melhoria da esteatose hepática foi devido principalmente à redução
no consumo de energia e perda de peso ou poderia ter sido em parte relacionada
de orientar a acção da leptina no fígado.
Finalmente, se a esteatose hepática é uma consequência de hepática
ou resistência periférica à insulina ou se esteatose hepática
provoca resistência à insulina hepática permanece obscuro. É mais
provável que o fluxo de excesso de ácido graxos livres devido à insulina periférica
resistência pode provocar esteatose hepática. Por outro lado,
deposição de gordura em excesso no fígado pode tornar menos hepatócitos
sensíveis à ação da insulina e levar à resistência à insulina.
Também seria de interesse para identificar os factores de
progressão de esteatose hepática em esteatohepatite, cirrose,
e carcinoma hepatocelular.