Estudo da esteatose hepática ou adiposa.

sexta-feira, 5 de fevereiro de 2010









Depleção de ferro por flebotomia Melhora resistentes à insulina pacientes com esteatose andHyperferritinemia Liver Disease: Evidence from a Case-Control Study Luca Valenti, MD, 1 Anna Ludovica Fracanzani, MD, Paola DonGiovanni 1, Ph.D., 1Elisabetta Bugianesi, MD, 2 Giulio Marchesini, MD, 3 Paola Manzini, MD, 4 Ester Vanni, MD, 2and Silvia Fargion, MD1 1Department of Internal Medicine, Universita 'di Milano, Ospedale Policlinico Mangiagalli Regina Elena IRCCS, Milano, Itália; 2Department de Gastroenterologia, Universita' di Torino, Torino, Itália; 3unit de MetabolicDiseases, Universita 'di Bologna, Bologna, Itália e centro 4Blood, Ospedale San Giovanni Battista, Torino, Itália OBJETIVOS: hyperferritinemia é freqüentemente observada na doença hepática não-alcoólica (EHNA), o hepaticmanifestation do metabólicasíndrome caracterizada pela resistência à insulina hepática andconsidered alto risco cardiovascular. Depleção de ferro por flebotomia foi relatado para decreaseinsulin resistência em NAFLD em pequenos estudos não controlados. Objetivos deste estudo foram definir A relação entre ferritina e estoques de ferro em pacientes com esteatose hepática, o efeito da resistência oninsulin depleção de ferro, e se os níveis de ferritina basal outcome.METHODS influência do tratamento: Os pacientes foram incluídos, se ferritina e / ou ALT foram persistentemente elevados após 4 meses de standardtherapy. Sessenta e quatro indivíduos Phlebotomized foram pareados 1:1 para sexo, idade, ferritina, obesidade e ALTlevels com pacientes que sofreram modificações de estilo de vida único. A resistência à insulina foi avaliada níveis byinsulin, determinada por RIE eo índice HOMA-R, no início e após 8 meses.Resultados: níveis de ferritina Baseline foram associados com os estoques corporais de ferro (P <0,0001). Iron produceda esgotamento diminuir significativamente maior na resistência à insulina (P = 0,0016 para a insulina, P = 0,0042 para HOMA-R) em comparação com aconselhamento nutricional por si só, independente das mudanças no IMC, HOMA-R de base, ea presença de síndrome metabólica. Depleção de ferro foi mais eficaz na redução de HOMA-R pacientes internados nas duas tercis de concentrações de ferritina (P <0,05 vs controles), e nos portadores dos integrantes de mutações do gene HFE de hemocromatose hereditária (P <0,05 vs noncarriers). CONCLUSÕES: Dada flebotomia que reduz a resistência à insulina, que é associado com danos nos tecidos do fígado, estudos futuros deverão avaliar o efeito da depleção de ferro na histologia do fígado e desfechos cardiovasculares. (Am J Gastroenterol 2007; 102:1-8) INTRODUÇÃO A doença hepática não-alcoólica (NAFLD) afeta 20% da população E.U. OFTHE (1), e confere um maior risco de 2diabetes tipo e as doenças cardiovasculares (2-4). A doença se caracteriza pela resistência à insulina hepática e hoje é considerado a expressão hepática da síndrome metabólica (5-7). Embora uma dieta hipocalórica e exercício físico têm provenbeneficial (8), uma proporção de doentes do fígado apresenta alta en-Zymes e resistência à insulina, apesar do estilo de vida modificationsand tratamento farmacológico com agentes sensibilizadores de insulina (9), avaliada em alguns estudos relativamente pequenos (10-12) . hyperferritinemia associado com insuficiência hepática de ferro accu-acumulação é observada em cerca de um terço dos casos de esteatose hepática (13-15), e uma condição conhecida como resistência à insulina-a sobrecarga de ferro associatedhepatic (IR-HIO) tem sido descrita (16). Inir-HIO, sobrecarga de ferro ocorre em ambos os hepatócitos e, hemocromatose hereditária unlikein, células sinusoidais (17), refletem-ing adquirida e fatores genéticos (18). Lojas Superior de ferro estão sendo investigados como fatores de risco para doença cardiovascular (19). A evidência está acumulando na eth-populações diferentes tecnicamente que a ferritina sérica e ironexcess corpo são fatores de risco para a síndrome metabólica (20-22), e uma associação entre a ingestão de ferro de ferritina, e diabeteshas sido relatada em mulheres chinesas (23). A recíproca in-fluência entre o metabolismo do ferro e insulina foi sug-gested.Insulin estimula a síntese de ferritina e facilita-se o ferro-take (24) e, inversamente, ferro influencia a sinalização de insulina (25), reduz a extração hepática e no metabolismo de 1 Page 2 2Valenti et al. insulina, levando à hiperinsulinemia periférica (26), e mayincrease o estresse oxidativo celular, inibindo a ization interno e as ações da insulina (27). Após esta última hipótese (24), poucos estudos ava-uated o efeito do ferro esgotamento por flebotomia em glucosemetabolism. Phlebotomy tratamento foi bem tolerado (28), e foi relatado para melhorar a resistência à insulina em um num pequeno número de pacientes sem sobrecarga de ferro afetados por NAFLD andeither prejudicada (29) ou normal (30) tolerância à glicose. Em adi-ção, a depleção de ferro melhorou o controle metabólico em subjectswith tipo 2 diabetes associado com hyperferritinemia (31). Entretanto, esses estudos não tinham controles adequados e, devido Tothe dimensão limitada da amostra, não avaliar o efeito do status basaliron eo genótipo HFE em outcomes.The metabólica objetivo deste estudo foi analisar a relação entre a ferritina basal tween e lojas de ferro do organismo em pacientes withNAFLD, o efeito da depleção de ferro por flebotomia na in-resistência à insulina, avaliada pelo índice HOMA-R (32), andto definir se os estoques de ferro basal afetar o resultado do tratamento. MÉTODOS PatientsOne cento e vinte e oito pacientes, a partir de uma série maior of347 pacientes NAFLD referidos três unidades de fígado de NorthernItaly entre setembro de 2003 e setembro de 2005, Foram incluídos neste estudo. Porque nós já nos mostrou que pacientes com esteatose hepática ALT e níveis séricos de ferritina avaliados tempo atthe da biópsia foram preditores independentes de fibrosisand danos hepáticos mais graves (14, 18), os pacientes foram con-siderada elegíveis na presença de hyperferritinemia e / enzimas hepáticas orincreased ( ALT), que persistiu abnormalafter 4 meses de uma dieta hipocalórica e exercisewith aeróbia ou sem terapêutica farmacológica (vitamina E ou otherantioxidants). O diagnóstico de NAFLD foi baseada em histológico-gia (N = 105, 82%) e / ou ultra-sonografia, na presença de resistência à insulina e / ou dyslipidemia.In todos os casos, a ingestão de álcool era <20 g / dia, confirmou byat membro da família pelo menos uma, e doença de Wilson, deficiência de alfa1-antitripsina ea hepatite auto-imune foram alsoruled fora. Foram excluídos os pacientes com hemochro-matosis hereditária (HFE C282Y hypobetalipoproteinemia +/+),, overtdiabetes requerendo tratamento farmacológico, cardiopatias e hematológicos e desenho do estudo inflamatório diseases.Study DesignThe está representado na Figura 1. De acordo com o protocolo anagreed, todos os casos NAFLD receber inicialmente counselingfor nutrição e atividade física depois de uma triagem de diagnóstico e tratamentos específicos têm um atraso de 4-6 meses para explorethe efeitos benéficos das modificações do estilo de vida. Counselingis fornecidas por uma nutricionista especialista; assuntos são advisedto seguir uma hipocalórica (na presença de orobesity excesso de peso), dieta lipídica de baixa, para evitar carboidratos refinados, e o de aumentar o consumo de fibra. Eles também são aconselhados a prática de exercícios aerobicphysical (no mínimo 20 minutos, três vezes por semana). Figura 1. O projeto do estudo.As visitas de acompanhamento para a medição de peso e aconselhamento arescheduled mensal para subjects.After obesos 4 meses, temos oferecido tratamento flebotomia até irondepletion a 190 pacientes com elevação persistente dos níveis de ferritina Altor que não preenchiam os critérios de exclusão (N = 50). Foram excluídos os pacientes com farmacologicamente treateddiabetes (N = 22), C282Y + / + hemocromatose hereditária (N = 12), doença isquêmica do coração ou outra cardiopatia (N = 8), hypobetalipoproteinemia (N = 3), anemia (N = 3), doenças andrheumatological (N = 2). O protocolo foi aprovado pelo Comité de Altos Funcionários das nossas instituições, um boardcomparable de um Comitê de Ética.Todos os pacientes foram informados sobre o consentimento por escrito para a coleta de dados; 64 con-tantes também a flebotomia e ferro foram esgotados. Depleção de ferro-ção foi obtida através da remoção de 350 cc de sangue a cada 10-15 dias de acordo com valores de hemoglobina inicial e tolerância venesec-ção, até que foi ferritina <80 ng / mL na saturação de transferrina presenceof normal ou baixa. Weekly phlebotomieswere permitido para portadores da mutação C282Y HFE. Main-flebotomias manutenção (tantos quantos necessários) foram, então, insti-tuído para manter as lojas de ferro (ferritina <100 ng / mL andtransferrin saturação ≤ 35%). Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes foram submetidos a ECG e ecocardiograma (no pres-cia de hiperglicemia ou hipertensão), que foram nor-mal. Para cada um ferro-depleção do paciente, do sexo matchfor melhor possível, idade (anos ± 5), ferritina sérica (<300, 300-600,> 600ng/mL), presença de obesidade (índice de massa corporal [IMC]> ou <30 kg/m2), e os níveis de ALT> ou <1,5 val normal superior-UES (UNV) foi escolhida entre os 126 pacientes com NAFLDresistant mês a 4 de modificação do estilo de vida que não ac-flebotomia CEPT. Ambos os grupos continuaram a dieta, exercício e Página 3 Depleção de ferro por Phlebotomy3Table 1. 53/11 demográficos, antropométricos e Características Clínicas da 64Patients com NAFLD Submetido à flebotomia e 64 MatchedControlsNo PhlebotomyPhlebotomyM / F (%) 53/11 (83/17) (83/17) Idade (anos) 50,6 ± 11,6 ± 12.849.3 IMC (<25 kg/m2) 27,3 ± 3.726.8 ± 2.8Abdominal circumference99.7 ± 10.896.8 ± 10,4 m (<102/88 centímetros M / F) Hipertensão (%) 23 (36) 27 (42) LDL ( <100 mg / dl) 137,9 ± 42 (85) 139,3 ± 44 (89) HDL (> 55/65 M / F mg / dL) 47,6 ± 1442,1 ± 12Triglycerides (<160 mg / dl) 138,2 ± 73,136 ± ácido 71Uric ( <6/5.6 mg / dL M / F) 5,7 ± 1.25.5 ± 1.2Glucose (<100 mg / dL) 93,8 ± insulina 1798,4 ± 16Fasting (<15 mUI / L) 14,9 ± 819,9 ± 11HOMA-R (<2,7) 3,51 ± 2,3 * 4,81 ± 3 * Metabolic syndrome18 (29) 26 (41) AST (<40 UI / L) 33,4 ± 1733,4 ± 18ALT (<42 UI / L) 52,1 ± 3357,9 ± 44GGT (UI / L) 56,2 ± 6747,9 ± 49Ferritin † (<320/240 M/F387 (197-606) (438) 212-628 ng / mL)% de saturação de transferrina 34,9 ± 1239,2 ± 15.6HFE mutação C282Y status ‡ +3 / 52 * (6) 11/54 * (20) H63D +15 / 52 (29) 19/54 (39) Presença de fibrose § 12 (19) 12 (19) Note-se que todos os indivíduos tiveram aconselhamento para modificações de estilo de vida como padrão os valores treatment.Normal estão entre parênteses. ( ): valores% anormal. (): intervalo interquartil. * P <0,05. Valor médio †. ‡ disponível para 96 pacientes do centro de Milão que aceitaram submeter-se a análise genotípica. § Em 102 pacientes submetidos à biópsia. qualquer terapêutica farmacológica auxiliares durante o pe-gramático estudo. Enzimas hepáticas, índice HOMA-R, e lipídios foram avaliados no início (após 4 meses de dieta e exercício) e reavaliados após 8 meses em todas as disciplinas. Baseline clin-ical características dos pacientes e controles estão apresentadas na Tabela 1.A dois grupos foram semelhantes para a distribuição por sexo, idade, peso corporal, parâmetros lipídicos, os níveis de glicose, e no fígado assuntos enzymes.Phlebotomized tinha um HOMA-rindex significativamente mais elevados e maior prevalência de heterozigotos C282Y HFE-mutação Gous comparado com controls.AssaysGlucose e parâmetros lipídicos foram determinados por normas técnicas de laboratório dard. Insulina sérica foi determinada por rádio-ensaio imunológico (Biochem Immunosystems, Bolonha, Itália), e resistência à insulina foi estimada pelo índice de resistência metabólica thehomeostatic avaliação insulina (HOMA-R) (32). Todas as análises foram realizadas em reservas de ferro duplicate.Hepatic foram determinados por absorptionspectrometry atômica, ea quantidade de ferro mobilizados por flebotomia quantita-tiva (28). Genótipo HFE foi determinada fromDNA obtidas do sangue periférico por análise de restrição, como descrito anteriormente (33). A prevalência da síndrome metabólica foi assessedin toda a série de acordo com os critérios propostos da National Cholesterol Education Program - Adult TreatmentPanel III (34). Estatística AnalysisData são expressos em média ± desvio padrão, exceto ferritina Forserum rangeare para o qual a mediana e intervalo mostrado, e as diferenças entre os grupos foram testadas forsignificance por t de Student não pareado (2-tailed) e cor-relacionadas pela correlação de Pearson. Análise foi realizada regressão logística para ajustar a associação entre o trata-mento do grupo e os resultados do estudo (diminuição da resis-tência à insulina) para fatores de confusão. Os resultados foram considerados sig-significativas quando P <0,05 (2-tailed). Methodwas O Bonferroni utilizado para corrigir para comparações múltiplas a significância do efeito do tratamento sobre o estudo pré-especificado final (mudanças no HOMA-R, insulina, ferritina sérica, os níveis de ALT, colesterol HDL e triglicerídeos) e as correlações-se entre as variáveis consideradas (todas as variáveis testadas). Brais Anal-foram realizadas com análise estatística JMP 5,1 soft-ware (SAS Institute Inc., Cary, NC). RESULTADOS Efeito da depleção de ferro sobre parâmetros hematológicos, Status de Ferro e Corpo WeightTo chegar a depleção de ferro, pacientes submetidos a re-movido venesection 2,46 ± 1,48 g de ferro no curso de 9,3 ± 6,8 (median9, range 3-28) flebotomias. Iron significantlycorrelated foi removido com a concentração de ferro hepático, evaluatedby espectrometria de absorção atômica e / ou liversusceptometry biomagnéticas (SQUID) (realizado em 20 pacientes submetidos a depleção de ferro, R2 = 0,7, P <0,0001). Valuesdropped hemoglobina de 15,1 ± 1,1 g / L (escala 12.3-17.6) para 13,8 ± 1 gama (11-15.7, avaliados 3 dias após a última venesection) (P <0,0001). Valores na gama mais baixa foi observada em twosubjects com um beta-talassemia. Nenhum evento adverso durante o tratamento advêm, em especial, nenhum caso havia syn-face, angina, eventos cardiovasculares, aumento da ureia no sangue e os níveis de creatinina. Leve tontura e fatigabilitywere fácil relatado por menos de 24 horas após a flebotomia insix primeiro cases.As esperado, flebotomia à depleção de ferro resultou em diminuição significativa na ferritina sérica e saturação de transferrina valores ção quando comparado com a continuação therapyalone padrão (Tabela 2), que por si só produziu uma modesta redução esgotamento levels.Iron inferritin não influenciou corpo duringtreatment perda de peso, dislipidemia e que não melhorar ainda mais, avaliada pelo jejum, colesterol LDL, colesterol HDL, concentrações andtriglyceride comparado com modifi-cação do estilo de vida sozinho, mas também não mais melhorar o fígado enzymesand sistólica e diastólica, os valores da pressão arterial (sem pelo menos evaluatedat 2 venesection após o último). Page 4 4Valenti et 2 al.Table. Efeito da terapia sobre metabólicos e EnzymesNo Fígado PhlebotomyPhlebotomyVariation * Valor em 1 YrVariation * Valor em 1 YrP § IMC (kg/m2) -1,4 ± 1.425.8 ± 3,7 † -0,9 ± 1.325.9 ± 3,0 † 0.1Ferritin (ng / ‡ mL) -59 (-10, -168) 308 (194-454) † -363 (-158, -577) 52 † ‡ (27-96) <0.0008Transferrin sentou 12.335.8 ± 0,9% ± 13,2 - 15,1 ± ± 15.525.0 8,7 † <0.0008Glucose (mg / dL) -2,4 ± 16.491.2 ± 15-5,9 ± 13.492.5 ± 11 † nsFasting insulina (mUI / L) 0,52 ± 8.215.4 ± 9,9-6,23 11.513.7 ± ± 8,3 † 0.0016HOMA-R 0,04 ± 2.73.55 ± 2,8-1,69 ± 2.93.12 ± 1,9 † 0.0042Triglycerides (mg / dL) -25,1 ± 47110,4 ± 40 † -30,6 ± 54105,3 ± 64 † nsLDl (mg / dL) -19,0 ± 37123,5 ± 29 † -20,8 ± 31119,9 ± 32 † nsHDL (mg / dL) 5,6 ± 9.853.2 ± 15,2 ± 8,1 † 13.449.9 ± 15 † nsALT (UI / L) -- 17,3 ± 2934,8 ± 17 † -23,8 ± 4334,3 ± 27 ns † * A variação representa o nível final menos basal das variáveis consideradas. † P <0,05 versus basal. ‡ P <0,05 para valores no final do estudo. § P rectificado para a variação entre os pacientes tratados com a terapia comportamental isoladamente ou em combinação com flebotomia até depleção de ferro, entre os valores finais em phlebotomizedand assuntos nonphlebotomized. Efeito da depleção de ferro sobre Insulin Glucose resistanceand MetabolismAt ao final do tratamento, glicemia e insulina níveis envolvidos no índice HOMA-R foram significativamente menores em indivíduos com depleção de ferro, mas não nos controles (Tabela 2). Consequentemente, as mudanças na insulina e HOMA-valores de R foram significantlylarger Phlebotomized em pacientes (P = 0,0042). No diferenças significativas nas mudanças ALT foi observada entre os groups.To twotreatment analisar se o efeito da depleção de ferro na resistência à insulina foi influenciada pela base HOMA-R, o ofphlebotomy efeito foi analisado separadamente em pacientes com valores iniciais mais altos e inferior a 3,4 (valor médio do entirepopulation). ferro-esgotados os pacientes tiveram uma redução maior do HOMA-af R-terapia ter comparado com os controles, tanto ao iniciar fromhigh HOMA-R (-2,61 ± 3,5 vs -0,56 ± 3,8, P = 0,03) e de baixo HOMA-R ( -0,51 ± 1,1 vs 0,51 ± 1,4, P = 0,002). Depleção de ferro também foi associado com uma maior de-vinco em valores de insulina em ambos os grupos (HOMA-R de alta: -9,7 ± 14 vs -1,8 ± 9,9, P = 0,009; baixo HOMA-R: -1,7 ± 4 vs 2,3 ± 6, P = 0,002). A diminuição do HOMA-R foi maior em phlebotomizedversus não Phlebotomized indivíduos, tanto em indivíduos com (-1,89 ± 2,2 vs 0,51 ± 3,5, P = 0,006) e sem (vs -1,55 ± 3,3 -0,2 ± 2,4, P = 0,02), a síndrome metabólica, andsimilar diferenças foram observadas nas concentrações de insulina (não relatado em pormenor). Para analisar se as alterações bioquímicas com o resultado baselineinfluenced, o efeito da flebotomia na resistência à insulina foi analisado separadamente em pacientes com ambos em ferritina vincado e ALT (N = 52), o aumento da ferritina sozinho (n = 38), e aumento da ALT sozinho (n = 38). A diminuição do HOMA-R permaneceu significativamente maior no phlebotomizedversus assuntos nonphlebotomized tanto com aumento de fer-ritin e ALT (-2,67 ± 3,2 vs -0,48 ± 4,1, P = 0,03), em ferritina vincado sozinho (-1,1 ± 1,8 vs 0,59 ± 1,4 , P = 0,008) e aumento da ALT sozinho (-1,33 ± 3,1 vs 0,11 ± 1,8, P = 0,04). Diferenças semelhantes foram observadas em concen-trações de insulina (não relatado em pormenor). Correlação entre a variação de Ferro Statusand Metabolic ParametersIn todo o grupo de pacientes, as alterações do IMC durante o período de tratamento foram positivamente correlacionados com as mudanças na in-sulin, HOMA - R (R2 = 0,05, P = 0,072), AST (R2 = 0,06, P = 0,048), ALT (R2 = 0,08, P = 0,008) e GGT (R2 = 0,13, P <0,0008). saturação da transferrina variou durante o tratamento em correla-ção com as mudanças e ferritina em Phlebotomized nonphle indivíduos botomized (R2 = 0,06, P = 0,3 e R2 = 0,13, P = 0,024, respectivamente). Na série global, as mudanças na infra-Ferrin saturação e ferritina correlacionada com as alterações registadas de insulina e HOMA-R (saturação da transferrina: R2 = 0,1, P = 0,003 com HOMA-R e R2 withinsulin = 0,12, P <0,0008; ferritina: R2 = 0,17, P <0,0008 com HOMA-R andR2 = 0,19, P <0,0008 com a insulina). Efeito da Terapia de acordo com valores e Basal Ferritina HFE StatusWe próxima analisaram o efeito da adição de flebotomia terapêutica stan-dard em pacientes subdivididos de acordo com a base fer-tercis ritin (Fig. 2). A quantidade de ferro removido para reachdepletion em indivíduos Phlebotomized significativamente increasedwith ferritina crescente tercil, sugerindo que, pelo menos ferritinat basal reflete parcialmente de ferro (I tercil 1,74 ± 0,9 g, II tercil 1 ± 2,26 g, III tercil 3,42 ± 1,2 g, P <0,0001 ). Apesar do IMC ser perda mais acentuada nos controles, em pacientes submetidos a flebotomia observou-se uma maior diminuição ininsulin e HOMA-R no ferritina segundo e terceiro tertiles.Phlebotomized pacientes incluídos no tertilealso ferritina terceiro teve uma maior redução dos níveis de ALT versus nonphlebotomizedpatients. A diminuição percentual em valores de HOMA-R-AC cordões à ferritina tercil é mostrado na Figura 3.Patients portadores de mutações HFE mostrou mais uma markedimprovement de insulina e HOMA-R, mas não no IMC e Page 5 Depleção de ferro por Phlebotomy5Figure 2. Efeito da terapia sobre o IMC, HOMA-R, insulina e os níveis de ALT de acordo com tercis ferritina basal. (A Basal) e os valores finais. (B) Variação barras brancas: Phlebotomized temas, barras de cinzento: os sujeitos nonphlebotomized. Os dados são apresentados como média ± SE. * P <0,05 versuscontrols. Valores de ALT versus noncarriers, quando submetidos a de-ferro pletion (Tabela 3). No entanto, flebotomia ainda estava asso-ciado a uma maior melhora na HOMA-R (-1,47 ± 2.7vs-0,06 ± 2,8, P = 0,01) e os níveis de insulina (-5,3 ± 10.8vs 0,02 ± 7,2 mUI / L, P = 0,006) também em pacientes não carregá-lo a C282Y HFE mutation.At análise de regressão logística, considerando idade (anos), sexo (M / F), a presença da síndrome metabólica, as alterações da IMC (kg/m2), triglicérides (mg / dL), níveis de ALT (UI / L), ferritina tercil, a presença de mutações do gene HFE, e por alterar o percentual de valores de HOMA-R como variáveis independentes, eo tipo de tratamento como a variável dependente, única mudança percentual em HOMA-valor R foi significativamente as-sociado com o tratamento com flebotomia (P = 0,0005). DISCUSSÃO Neste artigo, analisamos o efeito da adição de depleção de ferro-ção às alterações do estilo de vida padrão em pacientes com NAFLD resistentes à insulina, e observaram uma significativa largerimprovement nos níveis de insulina e HOMA-R iniron índice de pacientes empobrecido versus controles. Estes resultados achados confirmprevious em menor série não controlada de NAFLD (29, 30, 35), em pacientes com diabetes tipo 2 (31), e resistência withinsulin relacionados à sobrecarga de ferro hepático (36). BOLETIM theeffect de depleção de ferro era independente do índice de referência R e a presença da síndrome metabólica, thusexcluding maior resistência à insulina em Phlebotomized sub-jectos como uma provável explicação destes resultados. Uma vez que a insulina é uma característica essencial patogênico da NASH, diabetes e doença aterosclerótica, a melhora observada no quadro metabólico poderia traduzir em uma clínica significantbenefit no estudo term.The longa tem pontos fortes. Os dados foram provenientes de uma coorte, grande e bem definida. Apesar de observação no projeto, thecareful combinando com um grupo de controle foi a base para definir os efeitos benéficos da flebotomia independente da lifestylemodifications. Page 6 6Valenti et 3 al.Figure. Efeito da depleção de ferro sobre a diminuição do percentual inHOMA-R de acordo com os valores de ferritina tercis. Bares Branco: phle-botomized temas, barras de cinzento: os sujeitos nonphlebotomized. Dados estão apresentados como média ± SE. P foi <0,05 para HOMA-R é mudar-Tween Phlebotomized e nonphlebotomized indivíduos em cada fer-ritin tercil. Ao contrário de estudos anteriores (35, 37), não observamos melhora anyfurther das enzimas hepáticas e perfil lipídico em série theoverall de ferro-esgotado indivíduos versus controles. É interessante notar que as modificações withlifestyle controles foram na maior parte compatível (38) e tiveram uma menor prevalência ofboth tolerância à glicose diminuída e sobrecarga grave de ferro, e da observação clínica foi relativamente short.Interestingly, as variações de insulina e HOMA-R ob ser servido durante o tratamento foram correlacionados com os de saturação de transferrina ferritinand, ea correlação com transferrinsaturation também foi significativa em quase nonphlebotomizedsubjects, ressaltando a associação estrita entre ferro sta-tus e resistência à insulina em NAFLD. Quanto ao mechanismsunderlying o efeito benéfico da depleção de ferro sobre a resistência à insulina, preliminar de dados experimentais sugerem que ironstatus influências hepática sinalização de insulina e glicose up-take (25), como também relatado no tecido adiposo através de um mech-nismo independente de ácidos graxos (39) Esta é uma questão crucial, porque o fluxo excessivo de ácido graxos livres podem ser tanto uma causa Tabela 3. Efeito da terapia de necrose hepática Índices e MetabolicFeatures acordo com a presença do C282Y e as mutações H63DHFE em 106 MutationsPresent PatientsHFE (N = 45) Ausente (n = 61) IMC (kg/m2) -0,9 ± 0,5-0,4 ± 0.3ALT(U / L) 13,2 ± 22 6,8 ± 9Insulin (μU / mL) 7,0 ± 6,2 * 2,4 ± 2.9HOMA-R 1,9 ± 1,4 * 0,69 ± 1.3Iron removida (g) † 1,7 ± 2.11.0 ± 1,5 Os dados são apresentados como as mudanças na variável em pacientes submetidos a flebotomia mudanças minusthe em pacientes submetidos à terapia comportamental combinada sozinha. Positivo valuesindicate uma vantagem para a depleção de ferro, os valores negativos indicam uma modificação forlifestyle vantagem sozinho. * P <0,05. † Os valores foram determinados em pacientes Phlebotomized. e um efeito de resistência à insulina. No entanto, é pena notingthat apesar dos níveis de lipídios e enzimas hepáticas melhoraram perda withweight em ferro-esgotado indivíduos submetidos ao aconselhamento (25), este não foi acompanhado por uma resistência significativa diminuição ininsulin durante o period.We próximo estudo analisou se o status de ferro basal poderia predicttreatmentresultado. Como depleção de ferro foi previamente reportedto melhorar a sensibilidade à insulina em indivíduos saudáveis (40, 41) ena pacientes com esteatose hepática, sem sobrecarga de ferro (29), nós alsoincluded nesta sujeitos do estudo, com resultados normais de ferritina levels.Our apoio descobertas anteriores que liga hyperferritine-mia com ligeira sobrecarga de ferro hepática na NAFLD (13, 15, 33), e indicam que o benefício da depleção de ferro em comparação withstandard terapia é maior com níveis de ferritina crescente, ena indivíduos portadores de mutações HFE, mesmo na ausência ofovert sinais de sobrecarga de ferro. O efeito benéfico do ferro de-pletion estende até os níveis de ALT no tertile.However mais elevado de ferritina, deve notar-se que a diminuição percentual inHOMA-R foi similar entre os tercis de ferritina, e depleção de ferro-ção foi associada com a diminuição percentual do HOMA -Rindependently de confusão factors.Interestingly, a quantidade de ferro removido para alcançar-ção DEPLE tercis aumentou com o aumento da ferritina, apoiando The_View hyperferritinemia que também reflete overloadin ferro leve a síndrome metabólica, e sugerindo um possível papel ofinherited fatores para determinar a susceptibilidade a uma specifictherapy para NAFLD (ou seja, a correção da resistência à insulina), que deverá ser apreciado em studies.Because futuro, o grau de resistência à insulina e Hy-perinsulinemia estão associadas com doença hepática na NAFLD damageand cardiovascular (3, 4, 42), estes resultados sugerem quedepleção de ferro por flebotomia poderia de influenciar favoravelmente a história natural dos pacientes com esteatose hepática e ironstores normal, uma hipótese apoiada pelas evidências recentes de que irondepletion melhora a função endotelial (19, 43). O limite principal do estudo é a falta de um histolog hard-ical resultado para apoiar um efeito benéfico do ferro depletion.Moreover, a prevalência de indivíduos positivos para a mutação C282YHFE foi moderadamente elevados nos pacientes submetidos a flebotomia devido ao melhor cumprimento destas sub-jectos para o protocolo. Intolerância à glicose No entanto, a depleção de ferro foi associada uma diminuição da resistência à insulina, mesmo após a exclusão de indivíduos análise fromthe positivo para a mutação C282Y, e infamilial hemocromatose não é a resistência à insulina relatedto, mas a liberação de insulina diminuiu (44). Grandes estudos randomizados histologia, considerando e doenças cardio-vasculares como resultado final, no entanto, são requiredbefore esta terapia pode ser proposto fora do researchsetting.AGRADECIMENTOS Agradecemos Aurelia Guzzo, Erica Remondini, CristinaBertelli, Erika Fatta, Edoardo Pulixi (Departamento de Medicina Inter-nal, Milano), e Sérgio D'Antico (Blood Center, Page 7 Depleção de ferro por Phlebotomy7 Torino) para a assistência clínica e Tavazzi Dario e Raf-faela Rametta (Internal Medicine, Milano) para sistance como técnico. DESTAQUES estudar o que está atual Conhecimento R hyperferritinemia é freqüentemente observada em nonalco doença hepática holic (NAFLD). R sobrecarga de ferro é, possivelmente, um fator de risco para doenças metabólicas. R depleção de ferro por flebotomia resis-tência à insulina em studies.What descontrolada pequeno é novo aqui os níveis de R ferritina refletem de ferro em NAFLD.r depleção de ferro melhora a resistência à insulina mais eficazmente do que as mudanças de estilo de vida sozinho. r O efeito é maior em pacientes com mutações do gene HFE hyperferritinemia e contábil. Pedidos de reprodução e envio de correspondência: Prof Silvia Fargion, DIPAR-timento di Medicina Interna, Medicina Interna UO IB, PadiglioneGranelli, degli Studi Universita 'di Milano, Ospedale PoliclinicoMangialli e Regina Elena Fondazione IRCCS, Via Sforza F 35,20122 Milano (MI), Italy.Received 27 de outubro de 2006 , aceito 28 de janeiro de 2007. REFERÊNCIAS 1. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, et al. Prevalência de esteatose hepática em uma população urbana nos EstadosUnidos: Impacto da etnia.Hepatology 2004; 40:1387-95.2. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, et al. Nonalcoholicfatty fígado, hepatite, eo syndrome.Hepatology metabólica de 2003; 37:917-23.3. Villanova N, Moscatiello S, Ramilli S, et al. Disfunção endotelial e perfil de risco cardiovascular na doença hepática não-alcoólica. Hepatology 2005; 42:473-80.4. Targher G, L Bertolini, Padovani R, et al.Relação de esteatose hepática não-alcoólica para aterosclerose carotídea primeiros homens saudáveis: Papel do acúmulo de gordura visceral. DiabetesCare 2004; 27:2498-500.5.Marchesini G, Brizi M, Morselli Labate-AM, et al. Associa-ção de doença hepática não-alcoólica com resis-tência à insulina. Am J Med 1999; 107:450-5.6. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Doença hepática gordurosa não-alcoólica: Uma característica da síndrome metabólica. Diabetes2001; 50:1844-50.7. Suzuki A, P Angulo, LINF J, et al. Cronológica desenvolvimento de aminotransferases elevadas em uma janela pop-alcoólica altera o Regulamento. Hepatology 2005; 41:64-71.8. Suzuki A, Lindor K, St. Saver J, et al. Efeito das mudanças de peso e estilo de vida em onbody esteatose hepática disease.J Hepatol 2005; 43:1060-6.9. Bugianesi E, Marzocchi R, Villanova N, et al. Esteatose hepática não alcoólica / esteatohepatite não alcoólica (NAFLD / NASH): Tratamento. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004 terol; 18:1105-16.10. Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, et al. Um piloto de tratamento com pioglitazona studyof para steatohepatitis.Hepatology nonalcoholic 2004; 39:188-96.11.Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, et esteatohepatite não-alcoólica al.Improved após 48 semanas de tratamento com o PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hep-atology 2003; 38:1008-17.12. Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, et al. Um ensaio randomizados de metformina vitamina E versus prescriptivediet ou na doença hepática não-alcoólica. Am J Gastroenterol2005; 100:1082-90.13. Valenti L, P DonGiovanni, Fracanzani AL, et al.Increasedsusceptibility à doença hepática não-alcoólica em gotes-heterozigotos para a mutação responsável pela hemochro hereditário matosis. Dig Liver Dis 2003; 35:172-8.14.Bugianesi E, Manzini P, D'Antico S, et al. Relative con-tribuição de carga de ferro, as mutações HFE, e re-insulina sistance a fibrose no fígado gordo não alcoólico. Hepatology2004; 39:179-87.15. Moirand R, Mendler MH, Guillygomarc'h A, et al. Esteatohepatite não-alcoólica com ferro: Parte da resistência à insulina associada a sobrecarga de ferro hepático? J Hepatol 2000; 33:1024-6.16. Mendler MH, Turlin B, Moirand R, et al. Resistência à insulina associada à sobrecarga de ferro hepático. Gastroenterol-ogy 1999; 117:1155-63.17. Turlin B, Mendler MH, Moirand R, et al. Histologic seus pontos fígado na resistência à insulina associada ferro overload.A estudo de 139 pacientes. Am J Clin Pathol 2001; 116:263-70.18. Valenti L, P DonGiovanni, Piperno A, et al. 





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