Estudo da esteatose hepática ou adiposa.

sábado, 6 de fevereiro de 2010

Esteatose hepática, resistência à insulina, e desordens do tecido adiposo.




Esteatose hepática, resistência à insulina, e desordens do tecido adiposo

Abhimanyu Garg e Anoop Misra Divisão de Nutrição e Doenças Metabólicas do Departamento de Medicina Interna e do Centro para Nutrição Humana da Universidade do Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Texas 75390-9052
Endereço para correspondência e pedidos de separatas para: Abhimanyu Garg, MD, The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9052. E-mail:. Abhimanyu.garg @ utsouthwestern.edu
Durante muito tempo, o fígado gordo ou esteatose hepática foi considerada como uma manifestação benigna. No entanto, dados recentes indicam um grande espectro de manifestações clínicas e patológicas que os indivíduos com esteatose hepática não-alcoólica desenvolver, que são denominados como a doença hepática não-alcoólica (EHNA). Curiosamente, as manifestações da NAFLD são semelhantes aos observados em pacientes com doença hepática alcoólica e variam de esteatose hepática ligeira, esteatohepatite, fibrose para cirrose (1, 2, 3), E, raramente, de carcinoma hepatocelular (4, 5, 6).
Esteatose hepática não-alcoólica é geralmente encontrada em indivíduos obesos (1, 3, 3, 7). Estudos recentes têm demonstrado um forte relacionamento entre esteatose hepática e resistência à insulina (1, 8, 9, 10, 11, 12, 13), Que pode contribuir para a esteatose hepática em obesos e assuntos, mesmo magra (11, 12, 13, 14). A prevalência de outros anormalidades metabólicas associadas com resistência à insulina, tais como intolerância à glicose, hipertrigliceridemia e baixos níveis de colesterol de lipoproteínas de baixa densidade também é alta em indivíduos com NAFLD (2, 9, 10).
Os mecanismos subjacentes à associação de resistência à insulina e obesidade para esteatose hepática permanecem obscuros. Para explicar essas relações, tem-se a hipótese de que o excesso de "portal" ou intraperitoneal gordura pode aumentar o fluxo de ácidos graxos livres ácidos via veia directamente para o fígado e, portanto, pode induzir resistência à insulina hepática e esteatose hepática (15). Em contraste, nós relatado anteriormente que a resistência à insulina hepática em homens foi mais fortemente relacionada à massa de gordura abdominal sc que a intraperitoneal massa gorda (16, 17). As possibilidades que a gordura intraperitoneal massa pode afetar preferencialmente hepática de lipoproteínas de densidade muito baixa, triglicérides secreção e acumulação de gordura hepática ainda permanecem. Assim, o relações entre a adiposidade regional, resistência à insulina e esteatose hepática continuar a ser uma área de investigação activa.
Fatty infiltração do fígado pode ser determinada por diferentes métodos. Embora a medida direta da gordura hepática utilizando uma biópsia é considerada o "padrão ouro", seu uso é limitado devido aos riscos envolvidos e da disponibilidade de amostra muito pequena de tecido (~0,01-0,05 cc), que em caso de não-homogênea distribuição de gordura pode não fornecer uma estimativa precisa. Ultra-som, A tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI), e 1H espectroscopia de ressonância magnética (1H MRS) são não-invasiva e deve ser usado. No entanto, ultra-sonografia não fornece informação quantitativa confiável. Ambas as técnicas de TC e RM são inespecíficos e podem ser afetados por diferentes processos tais como a acumulação excessiva de glicogénio, edema, inflamação, etc O melhor método para a estimativa freqüentes, repetitivas e altamente específico de gordura hepática in vivo é localizada 1H MRS. Protões metileno sinais estimados pela espectroscopia são específicos para o celular triglicérides e criar um pico de ressonância clara. O 1H MRS método foi validado contra a determinação direta de triglicérides conteúdo de biópsias do fígado dos animais (18), Bem como em seres humanos (19) E tornou-se o método de escolha. Além disso, porque 1Espectros de H são coletados de um grande volume (~10 cc ou mais) de fígado durante a MRS, que pode proporcionar uma melhor estimativa de gordura hepática média de biópsia hepática.
A maioria dos pesquisadores definem como esteatose hepática de triglicérides conteúdo superior a 5% do peso do fígado (20), Porém normal Os valores não foram determinadas com precisão. O 1H MRS revelou nenhuma gordura do fígado em indivíduos normais 3 (21), E assim o fez CT em 20 indivíduos saudáveis (22). Portanto, clinicamente significativo esteatose hepática poderiam estar presentes, mesmo a menos de 5% de triglicerídeos conteúdo.
Nesta edição do JCEM, Seppälä-Lindroos et al. (23) relatório de suas observações sobre a gordura hepática (medida com 1H MRS), adiposidade regional (intra-abdominal, SC abdominal e total gordura abdominal medida com ressonância magnética), e sensibilidade à insulina hepática (medido utilizando euglicêmico, técnica do clamp hyperinsulinemic) em 30 homens saudáveis. Indivíduos com altos de gordura no fígado, em comparação com aqueles com baixa gordura no fígado, tinha reduzido supressão endógena produção de glicose e soro de ácidos graxos livres durante o hyperinsulinemic fase do estudo da braçadeira. Os dois grupos não apresentaram significativa diferenças intra-abdominal e SC volume de gordura abdominal. Nas análises de regressão, a supressão da produção hepática de glicose foi significativamente relacionadas ao conteúdo de gordura hepática independente do índice de massa corporal e volume de gordura abdominal sc, no entanto, explicou apenas 16% da variação do teor de gordura hepática. O autores concluíram que o acúmulo de gordura no fígado é independente da adiposidade intra-abdominal e obesidade global e que hepática gordura ao invés de tecido adiposo, triglicerídeos insulina provoca conteúdo resistência em humanos. Estas conclusões, no entanto, deve ser interpretado com cautela.
Em primeiro lugar, os métodos estatísticos utilizados para se chegar a conclusões precisam ser comentados. As conclusões foram baseadas principalmente na dicotomização seus dados usando a divisão mediana para formar baixo grupos de alto e fígado gordo. Esta prática pode resultar em perda de potência e erros de interpretação, principalmente quando a variável de interesse, como a gordura do fígado é uma variável contínua (24, 25). Além disso, variáveis como a supressão do percentual de taxa de glicose da aparência e da ingestão de álcool, que teve uma enviesada distribuição, deve ter sido comparado com não-paramétrico testes ou pela transformação dos dados.
Em segundo lugar, embora os critérios de inclusão relataram consumo de álcool inferior a 20 g / d, o consumo médio de álcool foi maior no grupo com alto teor de gordura no fígado em comparação com o com baixo teor de gordura no fígado, embora a diferença foi relatado a não ser estatisticamente significativa. A ampla SD de álcool entrada no grupo de gordura no fígado elevado sugere que alguns assuntos pode consumir álcool em excesso de 20 g / d. Desde o purista ponto de vista, para evitar os efeitos da confusão de ingestão de álcool, a melhor documentação de tais relações devem ser realizadas em indivíduos que não consomem álcool.
Em terceiro lugar, os valores de gordura corporal total, gordura intra-abdominal, e sc gordura abdominal foram maiores no grupo com alta de gordura no fígado 10,5%, 4% e 18%, respectivamente, embora as diferenças não foram estatisticamente significativos. A falta de estatísticas significância entre as variáveis pode estar relacionado ao pequeno número de assuntos. Assim, estas diferenças não devem ser ignoradas, especialmente porque podem ser patofisiologicamente importante. Portanto, pelo menos, os resultados da taxa de glicose endógena aparência durante a fase de hyperinsulinemic da glicose estudo braçadeira deveria ter sido ajustado pelos efeitos de confusão das diferenças nestas variáveis antropométricas e do álcool (consumo26). Também seria de interesse para ajustar intra-abdominal análise do volume e do consumo de álcool na regressão entre a gordura supressão da produção hepática de glicose e conteúdo de gordura hepática para apoiar as conclusões dos autores.
Teoricamente, os compartimentos intraperitoneal e gordura retroperitoneal podem desempenhar papéis diferentes na causação de esteatose hepática. Por exemplo, ácidos graxos livres liberados das intraperitoneal escorrer a gordura diretamente para o fígado através das veias portal Considerando os da fuga de gordura retroperitoneal para a circulação sistêmica. Portanto, teria sido interessante quantificar separadamente o volume desses dois compartimentos. Porque as mulheres não participaram no estudo, estes resultados podem não ser aplicáveis às mulheres que, de fato, têm maior prevalência de disfunção hepática não-alcoólica esteatose que os homens (27). Os fatores que contribuem para hepática esteatose em mulheres também podem ser diferentes do que os homens.
Curiosamente, a esteatose hepática não está apenas confinada a indivíduos com a obesidade generalizada ou regional, mas também ocorre com freqüência em outras desordens do tecido adiposo como lipodistrofias (28). Lipodistrofias são caracterizados pela perda seletiva de tecido adiposo de diferentes regiões do corpo. A gravidade de esteatose hepática parece estar relacionado com a extensão de gordura perda. Pacientes com lipodistrofia generalizada congênita (CGL) e lipodistrofia generalizado adquirido, que tem quase total ausência de tecido adiposo, têm marcado a esteatose hepática, que pode levar a cirrose (28). Especificamente, em pacientes com CGL, esteatose hepática tem sido relatada durante a primeira infância (29, 30). Em pacientes com familiares lipodistrofias parcial, que tenham perda de gordura sc restrito às extremidades, geralmente leve esteatose hepática ocorre (31), Embora cirrose requerem transplante de fígado foi relatada em um paciente atípico (32). Os mecanismos subjacentes a esteatose hepática em lipodistrofias estão começando a surgir com a elucidação da base molecular de lipodistrofias herdado. Uma explicação simples, porém, pode estar relacionado à limitação na deposição de triglicerídeos em depósitos de tecido adiposo de armazenamento, que pode desviar triglicérides para a acumulação em outros tecidos como o fígado. Em obesos pacientes, pode haver uma limitação semelhante em triglicérides deposição nos adipócitos, que já tem lipídico extremamente alta lojas. Assim, os triglicerídeos pode ser desviado e depositados em outros tecidos incluindo o fígado.
Recentemente, nosso grupo relatou as mutações no AGPAT2 codificação genética 1-acilgliceróis-3-O fosfato-aciltransferase em pacientes com CGL ligada ao cromossomo 9q34 (33). AGPAT2 é a enzima chave envolvidos nas vias de biossíntese de triacilgliceróis e glicerofosfolípidos de glicerol-3-fosfato em eukaryocytes. Dos cinco isoformas de AGPAT (1, 2, 3, 4 e 5), AGPAT2 expressão pelo menos 2 vezes superior AGPAT1 no tecido adiposo. No fígado, ambos AGPAT1 e AGPAT2 foram expressas de forma igual. As outras isoformas, AGPAT3, 4E 5, Foram mal expressas. Assim, embora as mutações no AGPAT2 pode causar a lipodistrofia inibindo a síntese e armazenamento de triacilglicerol nos adipócitos, o fígado pode acumular triacilglicerol através AGPAT1 mediada síntese. O outro gene mutado na CGL, BSCL2 (Berardinelli-Seip lipodistrofia congênita 2), codifica uma proteína, Seipin, do desconhecido (função34), E, portanto, como BSCL2 mutações causam hepática esteatose permanece obscuro.
Mutações no LMNA (lamin A / C) e PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor -{gamma}) Genes causa dominante autosomal familial lipodistrofias parcial (35, 36, 37, 38). Recentemente, um Lamin, um componente nuclear lâmina, foi encontrado para interagir com o elemento regulador de esteróis proteínas de ligação 1 e 2 (39), No entanto, como essa interação podem levar a esteatose hepática em pacientes com lipodistrofia parcial familial da variedade Dunnigan continua a ser determinado. Se os pacientes com lipodistrofia parcial familiar devido à PPARg mutações desenvolver esteatose hepática não é clara (38).
Existe também a possibilidade de que a relação do tecido adiposo Afecções dos tecidos, incluindo a obesidade regionais e generalizadas e lipodistrofias a esteatose hepática pode ser devido ao reduzido ações centrais ou periféricas da leptina, um derivado do adipócito hormonal. Altos níveis plasmáticos de leptina têm sido relacionadas ao fígado esteatose e esteatohepatite em pacientes obesos e não obesos (40, 41). Nesses assuntos, resistência à leptina pode ocorrer centralmente ou ao nível do fígado. Pacientes com grave lipodistrofias generalizada que reduziram os níveis de leptina no sangue também são suscetíveis a esteatose hepática. A esteatose hepática é também observada em ob / ob e db / db ratos que têm leptina e mutações no receptor de leptina, respectivamente. Da mesma forma, pacientes com deficiência congênita de leptina devido à leptina e aqueles com mutações de resistência à leptina, devido mutações do receptor de leptina também deve ter marcado hepática esteatose, porém, nenhum dos pacientes descritos até agora foi relatado para ter aumento do fígado ou esteatose hepática (42, 43, 44, 45).
Em um ensaio recente colaboração, informamos que a reposição de leptina terapêutica em pacientes com hypoleptinemic lipodistrofias marcadamente reduzido volume do fígado e as funções do fígado melhorou, além a redução de triglicérides séricos e glicose (46). Terapia leptina reduziu drasticamente o índice de triglicérides hepáticos (47, 48). Ela continua a ser determinado, entretanto, se leptin-induced melhoria da esteatose hepática foi devido principalmente à redução no consumo de energia e perda de peso ou poderia ter sido em parte relacionada de orientar a acção da leptina no fígado.
Finalmente, se a esteatose hepática é uma consequência de hepática ou resistência periférica à insulina ou se esteatose hepática provoca resistência à insulina hepática permanece obscuro. É mais provável que o fluxo de excesso de ácido graxos livres devido à insulina periférica resistência pode provocar esteatose hepática. Por outro lado, deposição de gordura em excesso no fígado pode tornar menos hepatócitos sensíveis à ação da insulina e levar à resistência à insulina. Também seria de interesse para identificar os factores de progressão de esteatose hepática em esteatohepatite, cirrose, e carcinoma hepatocelular.

Um comentário:

  1. o artigo é bom, porém a apresentação está muito confusa. sem paragrafação e espaçamento. Melhor lançar mão desses recussos para melhorar a leitura e compreensão.

    obrigada.

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